诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
微治理赋能老城区焕发新活力******
微治理赋能老城区焕发新活力
——江苏南京玄武区以党建引领社区治理获实效
光明日报记者 苏雁 光明日报见习记者 李健
初冬，记者走进江苏省南京市玄武区孝陵卫街道双拜巷151号小区，只见一幢幢楼房外立面崭新平整，干净的沥青路上标线清晰，非机动车在车棚里停放有序，配电箱和下水井盖彩绘一新，休闲小广场上老人和孩子们怡然自得，到处洋溢着幸福安乐的气氛。“以前小区环境脏乱差，一进小区就心烦意乱。现在小区井井有条，有一种家的温馨。”家住双拜巷151号小区的周亚玲笑着说。
这是近年来南京市玄武区老旧小区改造的一个缩影。自2020年《国务院办公厅关于全面推进城镇老旧小区改造工作的指导意见》印发以来，南京市玄武区在加快推进城镇老旧小区改造的基础上，致力于推动国企物业全面托底，破解老旧小区治理难题。江苏省委党校党史党建教研部副主任、教授周延胜表示，在特大城市中心城区通过党建引领基层治理，玄武区的做法无疑是非常有益的探索。
瞄准基层治理难点，变“管字当头”为“服务为先”
小区是基层治理的重要单元，也是服务群众的前沿阵地。家住樱驼花园颂和园小区的许文花说：“以前，我丢过三辆自行车。现在保安每天在社区分时段巡视，大家的安全感满满的。”
记者看到，在颂和园小区每个楼栋单元里都有一张醒目的公告牌，上面有生活管家、红色管家、网格员、物业经理的联系信息及服务承诺，还有24小时的物业服务电话。居民们纷纷点赞小区的变化。
“作为江苏省省会城市的中心城区，玄武区人口密度大、外来人口多，566个居民小区中，有437个是老旧小区，其中还有40%左右是零散小区。”南京市玄武区委书记闵一峰在“党建引领基层治理玄武实践观摩点评会”上介绍说。
闵一峰表示，城区建设起步早、基层治理难点多，老旧小区存在物业管理缺失、矛盾纠纷多发易发、居民自治意识不强等问题，严重影响居民的生活品质和幸福满意度。如何以党建强基固本、为治理赋能增效，是玄武区委、区政府一直积极探索、努力解决的关键问题。
2020年7月，玄武区委、区政府明确由城建集团专门负责老城更新和新城开发。在精塑城区面貌的同时，主动响应民生诉求，成立下属百子物业公司，打造“百子红”党建品牌，扛起了无物业老旧小区托管的重任。
变“管字当头”为“服务为先”。国企物业将传统观念中的管理对象变为服务对象，进而动员服务对象成为共治力量，不断巩固基层治理基础、夯实基层治理底板。两年多来，百子物业托管老旧小区达到268个（包括封闭小区52个、零散小区216个），服务面积超470万平方米，惠及居民超6万户。
围绕“人”的融合，创新联合联动的治理机制
江苏省社会科学院社会学研究所所长、二级研究员张卫表示：“以党建工作的全覆盖提升物业服务的品质，创新联合联动的机制，实现了物业管理与社区治理的融合，网格化和数字化的融合，玄武区在破解老旧小区治理难题上形成了可贵的经验。”
西家大塘16-44号小区是百子物业首批托管的老旧小区，从“接得住”到“管得好”，最显著的变化就是党建引领下的融合共治。围绕“人”的融合，玄武区实施“双向进入、交叉任职”。一方面，由社区书记担任物业分公司党建指导员，做实做细企业党建，为物业管理注入“红色动能”；另一方面，由物业分公司经理担任社区大党委兼职委员，延伸管理服务触角，充分整合辖区资源。
走进大树根小区的公共活动空间，在议事角贴着一张议事结果公示：“2022年5月23日下午，百子物业第二党小组联合社区组织大树根项目部红色管家（党员志愿者）召开民主议事会，就开展垃圾分类工作听取群众意见，针对存在矛盾问题民主商议，共同制定化解矛盾的方法，及时有效地解答群众的疑惑。”
这是玄武区在推进基层治理过程中形成的一个创新机制。联席会议制度是由社区党组织牵头物业、管委会（业委会）共同协调解决物业服务及小区治理难题的重要制度，原则上每月召开一次。如有特殊情况，可以“一事一议”。
从电梯加装到路灯更换，从车棚改造到治安管理，从车位供给到环境绿化……联席会议制度真正让居民从看客变主人，热心参与到小区治理之中，形成了“大家的事大家商量着办”的良好氛围。
除此之外，小区里还活跃着一支由网格党支部书记、党员楼栋长等组成的“红色管家”队伍，他们轮流坐班，收集社情民意、解决群众诉求。“网格巡查、垃圾分类、疫情防控、调解纠纷、参与议事，可以说，就没有‘红色管家’不管的事儿。”大树根小区红色管家张顺宝自豪地说。
舒适宜居的生活环境，离不开用心周到的服务
雍园41号小区作为老旧小区，居民60%以上都是老年人，如何关爱老年人群体成为小区改造关注的重点。
“一楼住户有补贴，凭什么我们二楼住户就没有呢？”“电梯建成后影响采光怎么办？”在居民议事会上，大家你一言我一语，充分表达自己的意愿。为了方便老年人上下楼，社区党组织牵头召开近10场居民议事会，邀请物业前置介入，充分吸收群众意见，量身定制加装电梯方案。社区与物业共同配合，挨家挨户上门解释沟通，党员骨干不仅带头签署协议，还积极动员身边群众，最终实现了小区13个单元全覆盖加装电梯。
不仅如此，雍园41号小区还引入智慧物业平台。小区物业负责人指着显示屏向记者介绍：“通过监控系统，可以对小区各处有一个整体把握。通过人脸识别，我们可以实时关注老年人的生活动态，如果他（她）24小时没出门，我们就会上门去问候并了解相关情况。”
记者走访的每个小区都设置了“微服务角”，每周定期向居民免费提供理发、法律咨询、健康体检和上门助洁等服务。
老旧小区改造赢得了居民们的交口称赞，大大提升了幸福感和满意度。张顺宝感慨：“这两年，我们老百姓感受到了小区服务和氛围翻天覆地的变化。”
《光明日报》（ 2023年01月06日 03版）
